Association between hormonal contraception and injuries induced by human papillomavirus in the uterine cervix / Associação entre a contracepção hormonal e lesões induzidas pelo vírus do papiloma humano no colo uterino

Abstract Objective To evaluate the association between hormonal contraception and the appearance of human papillomavirus HPV-induced lesions in the uterine cervix of patients assisted at a school outpatient clinic - ObGyn outpatient service of the Universidade do Sul de Santa Catarina. Methods A case-control study, with women in fertile age, performed between 2012 and 2015. A total of 101 patients with cervical lesions secondary to HPV were included in the case group, and 101 patients with normal oncotic colpocytology, in the control group. The data were analyzed through the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, IBM Corp. Armonk, NY, US) software, version 24.0, using the 95% confidence interval. To test the homogeneity of the proportions, the chi-square (χ2) test was used for the qualitative variables, and the Student t-test, for the quantitative variables. Results When comparing the occurrence of HPV lesions in users and non-users of combined oral contraceptives (COCs), the association with doses of 0.03 mg or higher of ethinylestradiol (EE) was observed. Thus, a higher probability of developing cervical lesions induced by HPV was identified (odds ratio [OR]: 1.9 p = 0.039); and when these cases were separated by the degree of the lesion, the probability of these patients presentingwith lowgrade squamous intraepithelial lesion was 2.1 times higher (p = 0.036), but with no impact on high-grade squamous intraepithelial lesions and the occurrence of invasive cancer. No significant differences were found in the other variables analyzed. Conclusion Although the results found in the present study suggest a higher probability of the users of combined hormonal contraceptives with a concentration higher than 0.03 mg of EE to develop low-grade intraepithelial lesions, more studies are needed to conclude causality.

Resumo Objetivo Avaliar a associação entre a contracepção hormonal e a presença de lesões induzidas pelo vírus do papiloma humano (HPV) no colo uterino de pacientes do serviço de ginecologia e obstetrícia do ambulatório de especialidade médicas da Universidadedo Sul de Santa Catarina - AME/UNISUL. Métodos Estudo observacional do tipo caso-controle, commulheres no menacme, no período compreendido entre 2012 e 2015. Foram incluídas 101 pacientes com lesões cervicais secundárias ao HPV, no grupo caso, e 101 pacientes com colpocitologia oncótica normal, no grupo controle. Os dados foram analisados por meio do programa SPSS 24.0, utilizando-se o intervalo de confiança de 95%. Para testar a homogeneidade de proporções foram utilizados o teste do qui-quadrado (χ2) para as variáveis qualitativas e o teste t de Student para as variáveis quantitativas. Resultados Ao comparar-se a ocorrência das lesões pelo HPV em usuárias de contraceptivos orais combinados (COCs) com a em não usuárias, observou-se a associação com doses de 0.03 mg ou superiores de etinilestradiol (EE), na qual se identificou 1.9 vezes mais probabilidade destas desenvolverem lesões cervicais induzidas pelo HPV (p = 0.039); ao separar-se esses casos pelo grau da lesão, a probabilidade destas pacientes apresentarem lesão cervical de baixo grau foi 2.1 vezes maior (p = 0.036), porémsemimpacto nas lesões cervicais de alto grau e na ocorrência de câncer invasor. Não foram encontradas diferenças significativas nas outras variáveis analisadas. Conclusão Embora os resultados encontrados no presente estudo sugiram maior probabilidade das usuárias de contraceptivo hormonal combinado, com concentração superior a 0.03 mg de EE, desenvolverem lesão cervical de baixo grau,mais estudos são necessários para concluir causalidade.

Cálculo del Índice de Pearl de etinilestradiol 30 mcg/drospirenona 3 mg (Genesa®)

Objetivo: Calcular el índice de Pearl de Genesa® en mujeres venezolanas. Métodos: Estudio fase IV, prospectivo y abierto. Las pacientes recibieron etinilestradiol 30 mcg / drospirenona 3 mg (Genesa®): un comprimido diario desde el primer día de la menstruación por 21 días; descanso de siete días y reinicio el día ocho. Resultados: Se ingresaron al estudio 115 pacientes, se obtuvo un índice de Pearl de 0,98. Los efectos adversos fueron: un embarazo, incremento de peso, retención de líquidos, náuseas, manchas en la piel. Conclusiones: Etinilestradiol 30 mcg/drospirenona 3 mg (Genesa®) presenta un adecuado índice de Pearl en mujeres venezolanas.

Objective: To calculate the Pearl index of Genesa® in Venezuelan women. Methods: Phase IV prospective and open study. Patients received ethinylestradiol 30 mcg / drospirenone 3 mg (Genesa®): one tablet daily from the first day of menstruation for 21 days; seven-day break and restart the eighth day. Results: 115 patients were admitted to the study, a Pearl index of 0.98 was obtained. Most common side effects: one pregnancy, weight gain, fluid retention, nausea, skin blemishes. One patient discontinued treatment for adverse effects (vomiting and nausea). Conclusions: Genesa® presents an adequate Pearl Index in Venezuelan woman.

Tromboembolismo e contracepção hormonal: evidências que orientam o aconselhamento / Thromboembolism and hormonal contraception: scientific evidence that can guide counseling

A evolução da contracepção hormonal permitiu à mulher apoderar-se do controle sobre sua fertilidade e beneficiar-se de efeitos que, além de extrapolarem a contracepção, são igualmente desejados. No entanto, dentre os eventos adversos, a ocorrência de tromboembolismo em usuárias de contracepção hormonal segue sendo uma preocupação em contínua avaliação. Nesse sentido, é necessário estabelecer o real papel dos diferentes contraceptivos hormonais (CH) como fator de risco para trombose. Com esse propósito, essa revisão examina as evidências científicas anteriormente publicadas nas bases de dados Medline, Pubmed e Cochrane, utilizando-se os descritores contraceptivos hormonais e tromboembolismo venoso. Após adequação aos critérios de seleção, foram utilizadas onze revisões sistemáticas ou metanálises publicadas entre 1998 e 2014, que incluíram 145 estudos publicados entre 1982 e 2013. As evidências apontam para maior segurança nas formulações com progestogênio isolado e contraceptivos com etinilestradiol em doses iguais ou menores que 35 mcg associado a progestogênios de 1ª geração ou levonorgestrel. Mais estudos são necessários para determinar o risco de tromboembolismo com as formulações combinadas de estradiol associado ao dienogeste e norgestimato, bem como examinar o impacto das vias transdérmica e oral nas formulações comercializadas no Brasil. Assim, não se recomenda privar mulheres de baixo risco para acidentes tromboembólicos dos benefícios da contracepção hormonal. O aconselhamento deve ponderar o risco de tromboembolismo preexistente, o risco de gravidez não planejada e suas complicações biopsicossociais e a composição do CH.(AU)

The evolution of hormonal contraception has enabled women to take control of their fertility and to benefit from effects that go beyond contraception. However, among the adverse effects, the occurrence of thromboembolism in users of hormonal contraception is a concern that has been evaluated, making it necessary to determine the actual role of different hormonal contraceptives (HC) as a risk factor for thrombosis. With that purpose, it was conducted a review of the scientific evidence published in Medline, Pubmed and Cochrane database using the following keywords: hormonal contraceptives and venous thromboembolism. The current review analysed eleven systematic reviews or meta-analyzes published between 1998 and 2014, bringing together 145 studies published between 1982 and 2013. The evidences point to increased security with formulations with isolated progestins and contraceptives with ethynilestradiol in doses equal to or less than 35 mcg associated with a first generation progestin or levonorgestrel. Additional studies are necessary to determine the risk of thromboembolism of estradiol combined formulations associated with dienogeste and norgestimate, as well as transdermal and oral formulations marketed in Brazil. Thus, it is inappropiate to deprive women at low risk for thromboembolic events from the benefits of hormonal contraception. Counseling should consider the risk of pre-existing thromboembolism, the risk of unplanned pregnancy with its biopsychosocial complications and particular HC composition.(AU)

Efeitos de hormônios esteroides de contraceptivos orais combinados sobre os parâmetros comportamentais de Betta splendens (Regan, 1909) / Effects of steroid hormones from combined oral contraceptives on the behavioral and physiological parameters of Betta splendens (Regan, 1909)

Os hormônios esteroides presentes em várias gerações de contraceptivos orais combinados (COC) podem se apresentar como disruptores endócrinos, produzindo alterações no comportamento e na fisiologia de peixes. Diante disso, o objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos de hormônios esteroides presentes em COC sobre os parâmetros comportamentais de Betta splendens, um peixe ornamental usado na aquariofilia e bastante agressivo. Machos adultos foram observados pelo método ad libitum para confecção do etograma e divididos em cinco grupos, controle e expostos aos hormônios: 17β-estradiol (E2); levonorgestrel e etinilestradiol (LEA - segunda geração de COC); gestodeno e etinilestradiol (GEA - terceira geração de COC); e drospirenona e etinilestradiol (DEA - quarta geração de COC). Os peixes foram expostos por 30 dias à concentração final de 10ng/L. Foram avaliados os comportamentos pelos métodos de varredura instantânea e animal-focal, bem como o consumo de ração. No método varredura, o comportamento descansar apresentou o maior valor (54,4±10,1%) no grupo E2 (P<0,05). Os comportamentos agressivos de carga (16,1±3,6%) e recuar e carga (16,4±5,1%) apresentaram os maiores valores no grupo controle em relação aos demais grupos (P<0,05). Os animais do grupo E2 apresentaram maior frequência de comportamentos inativos (76,1%) comparados aos de outros grupos. O comportamento atípico natação errática não foi observado no grupo controle, mas foi observado nos grupos experimentais. Os grupos E2, LEA, GEA e DEA apresentaram redução nos comportamentos agressivos (10%) quando comparados ao grupo controle pelo método animal-focal. Não foram observadas diferenças na exibição desses comportamentos ao se compararem os animais expostos às diferentes gerações de contraceptivos e no consumo de ração. Pode-se concluir que 17β-estradiol causou mais efeitos aos peixes e que diferentes gerações de COC apresentaram efeitos tóxicos semelhantes em relação aos comportamentos observados.

The steroid hormones present in many generations of combined oral contraceptives (COC) can act as endocrine disruptors inducing changes in the behavior and physiology of fish. In this context, the aim of this work was to evaluate the effects of steroid hormones present in COC on behavioral parameters of Betta splendes, an aggressive ornamental fish used in the aquariophily. Adult males were observed with the ad libitum method to develop an ethogram and were divided into five groups, Control and exposed to hormones: 17β-estradiol (E2), levonorgestrel and ethinylestradiol (LEA - 2nd COC generation), gestodene and ethinylestradiol (GEA - 3rd COC generation) and drospirenone and ethinylestradiol (DEA - 4th COC Generation). Fish were exposed for 30 days to a final concentration of 10ng/L. The behavior was evaluated by scan sampling and animal-focal methods, and feed intake. In the scan sampling method, the Resting behavior showed the highest value (54.4±10.1%) in E2 group (P<0.05). The aggressive behavior Rush (16.1±3.6%) and Back and Rush (16.4±5.1%) showed the highest values in the control group, compared to the other groups (P<0.05). Animals in the E2 group showed higher frequency of inactive behaviors (76.1%) compared to other groups. Furthermore, the atypical behavior Erratic swimming was not observed in the control group, but it was observed in the experimental groups. The E2, LEA, GEA and DEA groups showed reduction in aggressive behavior (10%) compared to the control group by the animal-focal method. Moreover, no difference was observed in the exhibition of these behaviors and feed intake comparing animals exposed to the different generations of contraceptives. It can be concluded that 17β-estradiol has caused more effects on fish and different generations of COC showed similar toxic effects in the observed behaviors.

Regulamentação do estrogênio sintético 17-etinilestradiol em matrizes aquáticas na Europa, Estados Unidos e Brasil / Regulación del estrógeno sintético 17-etinilestradiol en matrices acuáticas en Europa, Estados Unidos y Brasil / Regulation of the synthetic estrogen 17-ethinylestradiol in water bodies in Europe, the United States, and Brazil

O estrogênio sintético 17α-etinilestradiol, principal componente utilizado em formulações de contraceptivos orais, tem sido apontado como um dos principais compostos responsáveis por provocar efeitos adversos no sistema endócrino de várias espécies. O objetivo deste estudo foi analisar o estado da arte dos dispositivos legais e normativos referentes ao controle desse estrogênio sintético nas águas da Europa e dos Estados Unidos, e traçar um paralelo com a realidade brasileira. No geral, os países têm buscado ampliar a regulamentação e monitoramento de alguns micropoluentes emergentes que antes não eram objeto de atenção por parte dos dispositivos legais. A Europa está mais avançada no que tange à qualidade dos corpos hídricos, enquanto que nos Estados Unidos esta substância é alvo de regulamentação apenas para a água destinada ao consumo humano. No Brasil, ainda não há nenhum dispositivo legal ou normativo que aborde esse estrogênio, o que pode ser associado a uma baixa maturidade do sistema brasileiro quanto ao controle de poluentes hídricos.

El estrógeno sintético 17α-etinilestradiol, principal componente utilizado en fórmulas de contraceptivos orales, ha sido apuntado como uno de los principales compuestos responsables por provocar efectos adversos en el sistema endócrino de varias especies. El objetivo de este estudio fue analizar el estado de la cuestión de los dispositivos legales y normativos referentes al control de este estrógeno sintético en las aguas de Europa y de los Estados Unidos, y trazar un paralelo con la realidad brasileña. En general, los países han buscado ampliar la regulación y el monitoreo de algunos microcontaminantes emergentes que antes no eran objeto de atención por parte de los dispositivos legales. Europa está más avanzada en lo que se refiere a la calidad de los cuerpos hídricos, mientras que en los Estados Unidos esta substancia es objeto de regulación solamente para el agua destinada al consumo humano. En Brasil todavía no existe ningún dispositivo legal o normativo que aborde este estrógeno, lo que puede ser asociado a una inmadurez del sistema brasileño respecto al control de contaminantes hídricos.

The synthetic estrogen 17α-ethinylestradiol, the principal component of oral contraceptives, has been identified as one of the main compounds accounting for adverse effects on the endocrine system in various species. This study aimed to analyze the state-of-the-art in legislation and guidelines for the control of this synthetic estrogen in water bodies in Europe and the United States and to draw a parallel with the Brazilian reality. Countries have generally attempted to expand the regulation and monitoring of certain emerging micropollutants not previously covered by legislation. Europe is more advanced in terms of water quality, while in the United States this estrogen is only regulated in water for human consumption. Brazil still lacks legal provisions or standards for this estrogen, which can be explained by the relatively limited maturity of the country's system for controlling water pollutants.

Determinação simultânea de resíduos de etinilestradiol e gestodeno em superfícies de equipamentos de produção / Simultaneous determination of ethynylestradiol and gestodene residues on manufacturing equipment surfaces

Um método de validação de limpeza foi desenvolvido e validado, baseado na amostragem por swab e na determinação cromatográfica simultânea de resíduos de gestodeno e etinilestradiol. O método apresenta limite de quantificação de 0,036µg/mL de etinilestradiol e 0,009µg/mL de gestodeno. Este foi considerado seletivo, preciso, exato e robusto de acordo com as normas da ANVISA. O fator de recuperação para etinilestradiol foi 90,45% e para gestodeno foi 83,52% em superfície de inox e 87,31% para etinilestradiol e 81,21% para gestodeno em superfície emborrachada. O método foi aplicado com sucesso no teste de amostragem por swab de todos os pontos de superfície dos equipamentos. O método de limpeza foi considerado validado...

A cleaning technique validation method was developed and validated, based on swab sampling and simultaneous chromatographic determination of gestodene and ethynyl estradiol residues. The method exhibited limits of quantitation (LOQs) of 0.036µg/mL for ethynyl estradiol and 0.009µg/mL for gestodene. It was considered selective, precise, accurate and robust, according to the standards set by ANVISA, the Brazilian regulatory agency. Mean swab recovery factors were 90.45% for ethynyl estradiol and 83.52 % for gestodene on an inox surface and 87.31% for ethynyl estradiol and 81.21 % for gestodene on a rubberized surface. The method was successfully applied to the assay of actual swab samples collected from all points on equipment surfaces. The cleaning method was validated...

Simultaneous determination of ethinyl estradiol and drospirenone in oral contraceptive by high performance liquid chromatography

A simple, rapid, economical and reliable high performance liquid chromatographic method has been developed and successfully applied in simultaneous determination of ethinyl estradiol and drospirenone in coated tablets. The HPLC method was performed on a LiChroCART® 100RP column (125x4 mm i.d., 5 µm) with acetonitrile:water 50:50 (v/v) as mobile phase, pumped at a flow rate of 1.0 mL.min-1. The fluorescence detection for ethinyl estradiol was made at λex= 280 nm and λem= 310 nm and a UV detection for drospirenone was made at 200 nm. The elution time for ethinyl estradiol and drospirenone were 4.0 and 5.7 min, respectively. The method was validated in accordance to USP 34 guidelines. The proposed HPLC method presented advantages over reported methods and is suitable for quality control assays of ethinyl estradiol and drospirenone in coated tablets.

Um método simples, rápido, econômico e confiável foi desenvolvido empregando a cromatografia líquida de alta eficiência para a determinação simultânea de etinilestradiol e drospirenona em comprimidos revestidos. O método foi realizado utilizando coluna LiChroCART® 100RP (125 x 4 mm d.i., 5 µm), a fase móvel constituída de acetonitrila:água, 50:50 (v/v) com vazão de 1,0 mL.min-1. A detecção foi realizada empregando fluorescência em λex= 280 nm e λem= 310 nm para o etinilestradiol e na região de UV em 200 nm para a drospirenona. O etinilestradiol e a drospirenona tiveram tempo de retenção de 4,0 e 5,7 min, respectivamente. O método foi validado de acordo com as diretrizes da USP 34. O método proposto apresentou vantagens sobre os relatados na literatura e pode ser considerado adequado para o controle de qualidade do etinilestradiol e da drospirenona em comprimidos revestidos.

Beneficios no anticonceptivos de 0, 02 mg de etinilestradiol/2 mg de acetato de clormadinona administrados en un régimen de 24+4 días / Non-contraceptive benefits of 0.02 mg ethinylestradiol /2 mg chlormadinone acetate in a 24 +4 days intake regimen

Objetivo: Demostrar la influencia sobre las molestias emocionales y físicas (beneficios no anticonceptivos) experimentadas durante el primer año de uso de un anticonceptivo oral combinado (AOC) que contiene 0,02 mg de etinilestradiol (EE) y 2 mg de acetato de clormadinona (ACM) administrado en un régimen de 24 + 4 días de placebo. Diseño del estudio: Análisis adicional de las sensaciones subjetivas registradas en los diarios de 1665 participantes de un estudio de Fase III multicéntrico, no controlado, de administración múltiple, después de 13 ciclos de EE/ACM en un régimen de administración de 24 + 4 días, publicado previamente. Resultados: Se informó de menor frecuencia de molestias emocionales y físicas en el ciclo de medicación 13 en comparación con los datos en la admisión y en el ciclo 1. La incidencia de ánimo depresivo se redujo en 84,5 por ciento y 72,2 por ciento respectivamente, y la irritabilidad en 87,3 por ciento y 66,0 por ciento. Las cefaleas se redujeron en 75,5 por ciento y 74,7 por ciento, las molestias mamarias en 77,1 por ciento y 66,1 por ciento, y la dismenorrea preexistente en 77,9 por ciento y 67,6 por ciento respectivamente. El abandono prematuro del estudio a causa de las molestias fue marginal, y el perfil del sangrado fue aceptable. Conclusiones: Un AOC de baja dosis que contiene 0,02 mg de EE + 2 mg de ACM, administrado en un régimen de 24 + 4 días, reduce significativamente la mayor parte de las molestias emocionales y físicas que se presentan durante los ciclos espontáneos de las mujeres, y se combina con un adecuado perfil de sangrado.

Objective: To demonstrate the influence on physical and psychological complaints during the first year of intake of the combined oral contraceptive (COC) 0.02 mg ethinylestradiol (EE)/2 mg chlormadinone acetate (CMA), administered in a regimen of 24 days of CMA/EE intake followed by 4 days of placebo intake. Study design: The subjective feelings of non-contraceptive benefits registered in women's diaries of 1,665 subjects participating in a multicentre, uncontrolled, multiadministration, Phase III trial, published elsewhere, were analyzed post-hoc after 13 cycles intake of EE/CMA in a 24 +4 days intake regimen. Results: Emotional complaints were reported less frequently at medication cycle 13 compared with admission and cycle 1. Depressive mood was reduced by 84.5 percent and 72.2 percent, irritability by 87.3 percent and 66.0 percent; physical complaints were also reduced: headaches by 75.5 percent and 74.7 percent, breast discomfort by 77.1 percent and 66.1 percent; pre-existing dysmenorrhea by 77.9 percent and 67.6 percent. Premature termination due to complaints was only marginal, the bleeding profile was accepted. Conclusions: The low-dose COC, 0.02 mg EE/2 mg CMA, administered in a 24 +4 day regimen, reduces significantly most of the emotional and physical complaints occurring during spontaneous cycles of women, combined with an adequate bleeding profile.

Clinical assessment of ethinylestradiol and cyproterone acetate in menstrual irregularities of hyper-androgenic origin / Avaliação clínica do uso de duas preparações de etinilestradiol e acetato de ciproterona em menstruação irregular de origem hiperandrogênica

We report on the results of a double-blind, randomized, controlled clinical trial comparing two preparations of ethinylestradiol and cyproterone acetate in the treatment of women of reproductive age presenting menstrual irregularities of hyper-androgenic origin. After obtaining informed consent, subjects were randomized to a 4-month treatment period consisting of one daily dose of 0.035mg ethinylestradiol + 2mg cyproterone acetate. The treatment regimen cycle consisted of one pill, once daily for 21 days, followed by a 7-day pill-free period. We compared the efficacy of two presentations of the drug combination after each treatment cycle (Visits 2, 3, 4, and 5) in establishment and maintenance of menstrual regulation, intensity of menstrual flow, and dysmenorrhea, as well as a comparison of the two presentations in terms of Global Satisfaction and Drug Satisfaction assessments performed by the patients and the investigating physician. At each study visit, drug compliance and use of concomitant medications, as well as incidence, severity and duration of adverse events were recorded. A total of 86 subjects were randomized to treatment, with 43 subjects in each treatment group. At Visit 2 and each subsequent visit, all patients in both treatment groups reported an episode of withdrawal bleeding during the 7-day hormone-free period. We observed a statistically significant (p<0.0001) decrease in the incidence of dysmenorrhea at each study visit in relation to the pretreatment assessment. There was a significant reduction (p<0.0001) in the number of subjects reporting intermenstrual bleeding at each study visit in both treatment groups. Global Satisfaction scores by the patient and physician increased significantly at each successive study visit in both treatment groups. There were no clinically significant changes in vital signs, weight, and body mass index throughout the study period in either group. The number of subjects reporting adverse events at each visit did not vary between treatment groups. The combined oral contraceptive pill containing ethinylestradiol and cyproterone acetate was found to be both effective and safe in the menstrual irregularities of hyper-androgenic origin (amenorrhea, dysmenorrhea, and intermenstrual bleeding) assessed in this study.